上下求索破解三阴性乳腺癌耐药

上下求索破解三阴性乳腺癌耐药 [标签:url] [标签:科室] 摘要：PI3K→AKT的激酶信号转导通路失调常见于人类癌症，尤其乳腺癌，其中PI3K催化亚基（p110）α蛋白质编码基因（PIK3CA）的扩增和体细胞突变发生率较高。 编者按：三阴性乳腺癌对内分泌药物和抗HER2药物基本无效，对于其他药物也很容易耐药。因此，预测三阴性乳腺癌耐药，或许有助确定药物对哪些患者可能有效，以及避免耐药的策略。耐药的信号转导，存在许多通路，所谓条条小路通耐药，找到这些通路的共同枢纽，成为许多科学家上下求索的关键。 2018年3月13日，美国科学促进会《科学·信号转导》发表哈佛大学医学院、贝斯以色列女执事医疗中心、哈佛大学路德维希癌症研究中心的研究报告，通过三阴性乳腺癌细胞系分析发现细胞S期（DNA合成期）激酶相关蛋白2（SKP2）高表达可以重新激活蛋白激酶B（AKT）引起磷脂酰肌醇-3-羟激酶（PI3K）抑制剂耐药。 PI3K→AKT的激酶信号转导通路失调常见于人类癌症，尤其乳腺癌，其中PI3K催化亚基（p110）α蛋白质编码基因（PIK3CA）的扩增和体细胞突变发生率较高。PI3K和AKT的许多小分子靶向抑制剂正在接受临床评价，但是其治 果受到剂量相关毒性反应以及耐药的限制。既往研究已经确定PI3K抑制剂的各种耐药机制，包括AKT反馈激活、新生突变、通路相互作用。该研究发现了既往未知的PI3K通路抑制剂耐药机制，导致AKT反弹活化。 该研究利用三阴性乳腺癌细胞系亚组培养细胞和小鼠 ，通过PI3K抑制剂治疗或耗尽PIK3CA表达，最终促使AKT重新激活，其依赖于泛素连接酶（E3）SKP2、胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）激酶、磷酸肌醇依赖性激酶-1（PDK-1）以及调节细胞生长和代谢的雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2），但是不依赖于PI3K活性或磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）产生。PI3K抑制剂的耐药，与SKP2表达水平增加、AKT泛素化，培养细胞增殖、小鼠异种移植 生长相关。 总之，SKP2可使PI3K通路激酶AKT泛素化而激活，且不依赖PI3K，导致PI3K抑制剂对抑制 细胞生长无效。这些结果揭示了一种泛素信号反馈机制，三阴性乳腺癌细胞通过该机制可以对PI3K抑制剂产生耐药。 因此，对于三阴性乳腺癌患者，SKP2低表达或可预测PI3K抑制剂有效、SKP2高表达或可预测PI3K抑制剂耐药、SKP2靶向联合疗法或可避免PI3K抑制剂耐药。